海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）风湿免疫科徐胡冀团队开展的一项IIT研究（试验性、研究者发起的临床研究）显示，3例严重复发难治性风湿免疫疾病患者在接受通用型CAR-T细胞治疗后病情明显改善。2024年7月15日晚，该研究在Cell杂志上在线发表。徐胡冀教授为文章第一作者，华东师范大学生命科学学院杜兵教授、浙江大学第二附属医院吴华祥教授、华东师范大学生命科学学院刘明耀教授为共同通讯作者。
2024年7月16日，长征医院举行研究成果新闻发布会。医院方面表示，经检索，这一研究成果是国际上第一份通用型CAR-T成功治疗自身免疫病的报道。徐胡吉现场介绍，目前全球范围内在临床研究中的通用型CAR-T约有20个，目前结果尚未正式公布。
3名患者病情明显好转
CAR-T细胞疗法即“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”。目前已上市和在研的CAR-T疗法大多为自体CAR-T疗法。研究人员从患者体内提取具有免疫功能的T细胞，在实验室中进行编辑，产生称为嵌合抗原受体（CAR）的蛋白质。当CAR-T细胞回输给患者后，它们会寻找并摧毁特定靶标。过去十年，CAR-T疗法在血液肿瘤领域大放异彩，近年来，在多项研究中展现出其治疗自身免疫性疾病的潜力。
自身免疫性疾病是指机体免疫系统对自身成分的耐受力被破坏，进而攻击自身器官、组织或细胞，造成损害而引起的一类疾病。B细胞在自身免疫性疾病的发生中起着关键作用，功能失调的B细胞会产生针对机体自身组织的抗体，导致疾病的发展。CAR-T细胞疗法的原理是改造患者的T细胞，使其识别并攻击体内异常的B细胞。
公开资料显示，通用型CAR-T细胞疗法又称同种异体CAR-T细胞疗法，是从健康供体中分离提取T细胞，通过基因编辑或者非基因编辑对其进行修饰并在体外进行扩增，最终可注射到多个患者体内的疗法。
上述研究的对象为3名严重复发难治性风湿性自身免疫性疾病患者。徐胡吉介绍，第一例患者为免疫介导坏死性肌炎（IMNM）患者，治疗前需两名护士帮助其称重，治疗一个月后，他已能下蹲、起立，肌力完全恢复。MRI及病理检查显示肌肉炎症明显缓解，实验室检查显示肌酶由异常高水平降至正常水平，自身抗体完全消除。
另外两名患者为系统性硬化症（SSc，又称硬皮病），治疗前皮肤硬如皮革，治疗后皮肤变软，医生打针更轻松，患者自觉病情好转，张口自如。皮肤活检证实炎症改善，新附属腺体形成。CT、MRI显示心脏、肺脏等重要脏器纤维化损伤发生逆转，并在6个月随访期内持续改善。
“这超出了我们的预期，我们原本认为纤维化是不可逆的，现在从超声和病理上可以看出纤维化是可以逆转的，这是一个新的科学问题。”徐胡吉在会后接受媒体采访时说。
安全性方面，徐胡吉介绍，无论是临床观察还是实验室试验都显示，通用CAR-T具有良好的安全性，这表明通用CAR-T可用于治疗风湿病和免疫性疾病，具有巨大的治疗潜力和市场价值。
徐胡吉表示，风湿性自身免疫病影响超过8%的人口，发病率高、致残率高、治疗费用高。据国家卫健委统计，我国风湿病患者超过1亿。中国残疾人人口普查数据显示，我国残疾人口主要来源于风湿性自身免疫病。2021年几大类风湿性自身免疫病的住院费用达524亿元。该病目前尚无根治方法，现有的治疗手段包括激素免疫制剂、生物制剂等。但部分患者使用上述药物后病情仍难以控制，常常累及重要脏器，危及生命。因此，该研究为目前缺乏有效治疗手段的风湿性自身免疫病患者提供了新的治疗选择。
通用型CAR-T成本低且可随时使用
“通用型CAR-T的优势在于，可以随时使用。”徐胡吉对媒体表示，自体CAR-T的生产和使用非常复杂，从生产到患者使用需要经过五个环节，周期很长。自体CAR-T是一种个体化疗法。CAR-T细胞来源于患者自身的T细胞，但自身免疫性疾病患者自身免疫系统存在一定问题，且长期接受免疫抑制剂治疗，因此其T细胞可能存在一定程度的缺陷，而通用型CAR-T细胞来源于健康人，处于更理想的使用状态。另一方面，通用型CAR-T可以批量生产，一个健康捐献者的血液就可以制造200个CAR-T细胞，因此成本可以大大降低，而且可以随时使用。
目前，国内上市的CAR-T细胞疗法共有5种，最低售价为每瓶99.9万元。“按照成本测算，通用型CAR-T售价能降到10万元以上。”徐虎基说。
据徐虎基介绍，本次研究采用的通用型CAR-T由上海邦耀生物技术有限公司（以下简称“邦耀生物”）研发，刘明耀为该公司创始人、董事长，杜兵为联合创始人兼CAR-T研发负责人。根据邦耀生物2024年7月16日发布的公告，本次研究采用的通用型CAR-T疗法名为TyU19，是一款靶向CD19的候选细胞治疗产品。
公告称，通用型CAR-T现货充足且具备完善的商业化属性，成为免疫细胞治疗行业的重要发展方向，但通用型CAR-T的开发普遍面临多项重要技术挑战。杜兵表示，同种异体通用型CAR-T的开发一直是行业面临的最大技术挑战。现有的基因编辑策略可以有效防止患者发生移植物抗宿主病（GvHD）澳门必中一肖一码精准,国际首次报道：通用型 CAR-T 细胞疗法让 3 名患者病情明显改善，但同种异体CAR-T细胞在患者体内面临的排斥问题始终未能得到有效解决。传统同种异体通用型CAR-T在临床上一直因免疫抑制过度、在体内滞留时间短、疗效不佳等原因4949澳门免费资料大全特色，给患者带来巨大的感染风险，大大限制了其临床的可及性。
据了解，该项目研究团队历经8年研究，利用基因编辑技术有效解决了上述问题，其研制出的通用型CAR-T在低于自体CAR-T的FC预处理（标准淋巴细胞清除预处理方案）条件下，实现了在患者体内的长期滞留和有效杀灭，安全性、有效性等各项指标达到甚至超过了传统自体CAR-T。
该产品尚处于早期阶段。IIT研究是指医疗机构以个体或群体（包括医疗健康信息）为研究对象，不以药品、医疗器械注册为目的，对疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防和健康维护等进行研究的活动。“目前，这项研究只评估了三名患者，未来还需要在更广泛的患者群体中评估这种疗法的有效性和安全性。”徐胡吉透露，目前已有12名患者接受了治疗。
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